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May 24, 2023

Zuckerrestriktion und Blutaufnahme prägen unterschiedliche Immunabwehrverläufe bei der Mücke Aedes aegypti

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 12368 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Immunabwehr besteht aus (1) Resistenz: der Fähigkeit, die Krankheitserregerlast zu reduzieren, und (2) Toleranz: der Fähigkeit, die durch eine bestimmte Krankheitserregerlast induzierte Krankheitsschwere zu begrenzen. Die Untersuchung der Toleranz im Bereich der Tierimmunität ist im Vergleich zur Resistenz noch relativ jung. Folglich sind Studien, die die Immunabwehr umfassend untersuchen (d. h. sowohl Resistenz als auch Toleranz in Verbindung betrachten), ungewöhnlich, obwohl es wichtig ist, ein umfassendes Verständnis der Immunabwehr zu erlangen. Darüber hinaus ist das Verständnis der Toleranz bei Arthropoden-Krankheitsüberträgern von besonderer Bedeutung, da Toleranz für die zyklische Übertragung von Krankheitserregern durch Arthropoden von wesentlicher Bedeutung ist. Hier haben wir die Auswirkungen der Saccharosekonzentration in der Nahrung und der Blutaufnahme auf die Resistenz und Toleranz gegenüber Escherichia coli-Infektionen bei der Gelbfiebermücke Aedes aegypti getestet. Widerstand und Toleranz wurden gleichzeitig und zu mehreren Zeitpunkten gemessen. Wir fanden heraus, dass Mücken, die mit der eingeschränkten Zuckerbehandlung behandelt wurden, zu allen Zeitpunkten nach der Infektion eine erhöhte Resistenz aufwiesen als Mücken, die mit der Standard-Zuckerbehandlung im Labor behandelt wurden. Blut verbesserte auch die Resistenz, allerdings nur früh nach der Infektion. Während die Einschränkung von Saccharose keinen Einfluss auf die Toleranz hatte, zeigen wir, dass der Verzehr von Blut vor einer bakteriellen Infektion einen vorübergehenden Rückgang der Toleranz lindert, den Mücken erfahren, wenn sie nur mit Zuckermahlzeiten versorgt werden. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass verschiedene Nahrungsbestandteile einzigartige und manchmal zeitlich dynamische Auswirkungen auf Widerstand und Toleranz haben können.

Die Reaktion eines Organismus auf eine Infektion (dh die Immunabwehr) umfasst sowohl Resistenz als auch Toleranz1,2. Resistenz ist definiert als die Fähigkeit, die Anzahl der Krankheitserreger im Körper zu reduzieren, während Toleranz als die Fähigkeit definiert ist, die Auswirkungen der Infektion auf die Fitness des Wirts zu begrenzen. Beide Strategien sind entscheidend für das Überleben einer Infektion. Resistenz und Toleranz wurden erstmals im späten 18. Jahrhundert von Botanikern konzipiert3, und Pflanzenbiologen haben in den Jahren seitdem wichtige Erkenntnisse sowohl über Resistenz als auch über Toleranz gewonnen. Im Gegensatz dazu haben sich Wissenschaftler, die tierische Wirte untersuchen, bis vor Kurzem überproportional auf Resistenzen konzentriert2,4,5. Daher ist die Immuntoleranz bei Tieren ein junges, sich aber schnell entwickelndes Forschungsgebiet. Zu den Toleranzstrategien gehören wahrscheinlich Taktiken wie die Reparatur von durch Pathogene verursachten Gewebeschäden, die Entgiftung von Pathogennebenprodukten, die Begrenzung der durch eine Immunantwort vermittelten Selbstverletzung (z. B. Immunpathologie) und die allgemeine Förderung der Homöostase während und nach einer Infektion – alles Strategien, die das fördern Gesundheit des Wirts, ohne notwendigerweise die Pathogenkonzentration zu beeinflussen2,6,7,8,9. Die ökologische Immunologie geht davon aus, dass Resistenz und Toleranz als Komponenten der Wirtsabwehr kostspielig sind und nur dann eingesetzt werden sollten, wenn der Nutzen die Kosten überwiegt10. Daher ist das Gleichgewicht zwischen Resistenz und Toleranz eines Wirts aus Sicht der Ressourcenbeschränkung wahrscheinlich wichtig, da ein unangemessenes Gleichgewicht zwischen Resistenz und Toleranz zu einem unerwünschten Infektionsergebnis führen kann. Beispielsweise kann eine starke Resistenzreaktion zu einer vollständigen Eliminierung des Krankheitserregers führen, ein solches Ergebnis könnte jedoch zu unzureichenden Energiereserven für die Reparatur infektionsbedingter Schäden führen. Wenn dies zu einer verminderten lebenslangen Fortpflanzungsfähigkeit führt, wäre dies keine erfolgreiche Strategie.

Während ein angemessenes Gleichgewicht zwischen Resistenz und Toleranz in allen Wirt-Pathogen-Systemen wichtig ist, ist es bei hämatophagen Arthropoden, die Krankheitserreger übertragen, von besonderer Bedeutung. Von Arthropoden übertragene Krankheitserreger sind sehr vielfältig und umfassen Viren, Bakterien, Protozoen-Parasiten und Fadenwürmer. Durch diese Krankheitserreger verursachte Krankheiten machen mehr als 17 % aller weltweiten Infektionskrankheiten aus11 und stellen daher eine enorme Belastung für die öffentliche und veterinärmedizinische Gesundheit dar. Von Arthropoden übertragene Krankheitserreger werden vom Arthropoden aufgenommen, wenn er eine Blutmahlzeit von einem infizierten Wirbeltierwirt aufnimmt. Da die Übertragung grundsätzlich von der Fähigkeit des Arthropoden abhängt, eine Infektion lange genug zu tolerieren, um den Erreger auf einen nachfolgenden Wirbeltierwirt zu übertragen, ist die Untersuchung der Immuntoleranz von entscheidender Bedeutung für die Fähigkeit, die Übertragung von durch Arthropoden übertragenen Krankheitserregern zu verstehen und zu bekämpfen. Wir untersuchten daher den Einfluss der Ernährung auf die Resistenz und Toleranz gegenüber Infektionen gleichzeitig bei der Gelbfiebermücke Ae. aegypti, das mehrere menschliche Krankheitserreger überträgt, darunter das Dengue-Virus und das Zika-Virus.

Weibliche erwachsene Mücken haben sich so entwickelt, dass sie zwei Arten von Mahlzeiten zu sich nehmen: (1) Nektar, der reich an Zucker ist, und (2) Blut, das reich an Eiweiß ist und bei den meisten Arten für die Eierproduktion notwendig ist12,13. Verbrauch, Lagerung und Verdauung unterscheiden sich deutlich zwischen den beiden Mahlzeitenarten. Zuckernahrung wird beispielsweise im ventralen Divertikel (Kropf) gespeichert, während Blutnahrung den Kropf umgeht und direkt in den Mitteldarm geleitet wird. Zuckermahlzeiten können in der Ernte gespeichert werden, bis sie für energieintensive Aktivitäten wie Flüge benötigt werden, während die Blutverdauung typischerweise innerhalb weniger Stunden nach der Fütterung beginnt14. Im Gegensatz zur Saccharose-Verdauung ist die Blutverdauung auch mit erheblichem physiologischem Stress verbunden, der auf schnelle Temperatur- und pH-Wert-Veränderungen, Darmausdehnung, Häm-Toxizität infolge der Hämoglobin-Verdauung und Redoxstress im Mitteldarm zurückzuführen ist15,16,17,18,19,20,21.

Die Ernährung wurde bereits zuvor mit der Immunabwehr von Arthropoden in Verbindung gebracht. Beispielsweise wurde gezeigt, dass niedrigere Zuckerkonzentrationen in der Nahrung die Resistenz gegen bakterielle Infektionen bei Drosophila melanogaster und die Resistenz gegen Plasmodium-Infektionen bei Anopheles stephensi erhöhen21,22. Auch die Auswirkungen der Ernährung auf die Verträglichkeit wurden untersucht. Beispielsweise interagiert der Genotyp mit der Ernährung, um die Toleranz gegenüber bakteriellen Infektionen bei D. melanogaster zu beeinflussen22. Darüber hinaus untersuchte eine Studie die Auswirkungen einer Blutmahlzeit auf bakterielle Infektionen bei Ae. aegypti fand heraus, dass Blut die Resistenz und Toleranz zu Beginn der Infektion beeinflusst, die Auswirkungen waren jedoch dosisabhängig23. In der vorliegenden Studie haben wir die Auswirkungen von zwei erwachsenen weiblichen Ae getestet. aegypti-Diätkomponenten, (1) Laborstandard- oder eingeschränkte Saccharose aus der Nahrung und (2) die Einnahme einer Blutmahlzeit, auf Resistenz und Toleranz gegenüber bakteriellen Infektionen. Wir haben Resistenz und Toleranz gleichzeitig zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von fünf Tagen nach der Infektion gemessen. Dies ermöglichte uns, den Resistenz-/Toleranzverlauf jeder Behandlungsgruppe zu untersuchen und mögliche Wechselwirkungen zwischen den beiden Komponenten der Mückenernährung bei der Beeinflussung der Immunabwehr zu testen. Unsere Ergebnisse tragen dazu bei, zu verstehen, wie Arthropoden von medizinischer Bedeutung bakteriellen Infektionen widerstehen, und insbesondere die Auswirkungen der Blut- und Zuckerernährung auf die Immunabwehr aufzuklären, die möglicherweise bei anderen hämatophagen Arthropoden-Überträgern erhalten bleiben.

Wir untersuchten den Einfluss der Saccharosekonzentration in der Nahrung und der Bluternährung auf die Resistenz und Toleranz gegenüber Infektionen im Laufe der Zeit. Um dies zu erreichen, haben wir weibliche Ae freigelegt. Aegypti-Mücken zu vier verschiedenen Diätbehandlungen: 10 % Saccharose allein, 10 % Saccharose + Blutmehl, 1 % Saccharose allein und 1 % Saccharose + Blutmehl. Anschließend infizierten wir sie mit E. coli (S17) und maßen die Bakterienlast und das Überleben zu mehreren Zeitpunkten nach der Infektion (Abb. 1). Der resultierende Datensatz umfasst sieben Variablen (Tabelle 1) und wurde zur Erstellung mehrerer Modelle verwendet, die die Wirkung(en) von Blut und Saccharose auf die Resistenz und Toleranz gegenüber bakteriellen Infektionen im Zeitverlauf beschreiben.

Schematischer Versuchsaufbau. Wir haben erwachsene weibliche Ae aufgezogen. aegypti auf vier experimentellen Diäten: 10 % Saccharose allein, 10 % Saccharose + Blutmehl, 1 % Saccharose allein und 1 % Saccharose + Blutmehl. Anschließend infizierten wir Personen mittels intrathorakaler Mikroinjektion mit fluoreszierendem E. coli (S17). Infizierte Mücken wurden hinsichtlich Überleben und Bakterienbelastung in Überwachungsgruppen aufgeteilt. Überlebens- und Bakterienlastmessungen wurden parallel 1, 3 und 5 Tage nach der Infektion (dpi) durchgeführt. Der resultierende Datensatz wurde verwendet, um Modelle zu erstellen, die die Wirkung(en) von Blut- und/oder Saccharose-Diäten auf Resistenz und Toleranz gleichzeitig beschreiben (Tabelle 1).

Wir haben die Resistenz gegen bakterielle Infektionen gemessen, indem wir die Auswirkungen von Saccharose und Blut auf die Bakterienlast 1, 3 und 5 Tage nach der Infektion (dpi) getestet haben. Wir haben zunächst ein Modell mit Saccharose, Blut und Tag als Prädiktorvariablen und der Bakterienlast als Antwortvariable erstellt und dann die Haupteffekte sowie alle möglichen Wechselwirkungen bewertet. Wir haben eine Rückwärtseliminierung durchgeführt, um signifikante Modellterme zu identifizieren, und festgestellt, dass sowohl Saccharose (Tabelle 2: Modell A, p Saccharose = 4,57 × 10–5) als auch Tag (Tabelle 2: Modell A, p Tag = 2,92 × 10–4) einen signifikanten Einfluss haben Resistenz gegen Infektionen. Weibchen, denen 1 % Saccharose verabreicht wurde, hatten eine deutlich geringere Bakterienlast (und daher eine höhere Resistenz) als Weibchen, denen 10 % Saccharose verabreicht wurde, und die Bakterienlast nahm im Laufe der Zeit in beiden Behandlungsgruppen ab (Abb. 2). Darüber hinaus zeigten paarweise Vergleiche zwischen Saccharose-Behandlungen an jedem einzelnen Tag, dass eine 1-prozentige Saccharose-Exposition die Infektionsresistenz an allen Tagen nach der Infektion signifikant steigerte. (Tabelle 3: Modell B (Tag 1), p Saccharose = 0,008; Modell C (Tag 3), p Saccharose = 0,005; Modell D (Tag 5), p Saccharose = 0,048).

Mücken, die mit 1 % Saccharose gefüttert wurden, hatten im Vergleich zu Mücken, die mit 10 % Saccharose gefüttert wurden, eine deutlich geringere Bakterienbelastung. Boxplots wurden unter Verwendung der mittleren Bakterienbelastung für Weibchen erstellt, die mit 1 % Saccharose und 10 % Saccharose bei 1, 3 und 5 dpi gefüttert wurden. Jeder Medianwert wurde aus vier Individuen berechnet und Punktfehlerbalken zeigen den Interquartilbereich. Sternchen stellen signifikante Unterschiede in der Bakterienlast zwischen Saccharosebehandlungen zu jedem Zeitpunkt nach der Infektion dar (**p < 0,01, *p < 0,05). Die Daten wurden aus insgesamt fünf Wiederholungsexperimenten gesammelt.

Auch die Bluternährung hatte einen signifikanten Einfluss auf die Infektionsresistenz, jedoch nur bei 1 dpi. Zu diesem Zeitpunkt hatten mit Blut gefütterte Weibchen eine deutlich geringere Bakterienbelastung im Vergleich zu nicht mit Blut gefütterten Weibchen (Tabelle 3: Modell B, p Blut = 0,038; Abb. 3). ).

Mit Blut gefütterte Mücken hatten bei 1 dpi eine deutlich geringere Bakterienbelastung im Vergleich zu nicht mit Blut gefütterten Mücken. Boxplots wurden unter Verwendung aufgetragener Punkte erstellt, die die mittlere (n = 4) Bakterienlast für mit Blut gefütterte und nicht mit Blut gefütterte Frauen bei 1, 3 und 5 dpi zeigten. Jeder Medianwert wurde aus vier Individuen berechnet und Punktfehlerbalken zeigen den Interquartilbereich. Sternchen stellen signifikante Unterschiede in der Bakterienlast zwischen Saccharosebehandlungen zu jedem Zeitpunkt nach der Infektion dar (*p < 0,05, ns = kein signifikanter Unterschied). Die Daten wurden aus insgesamt fünf Wiederholungsexperimenten gesammelt.

Wir haben auch die Auswirkungen von Blut und Saccharose auf die Infektionstoleranz getestet, wobei die Toleranz anhand der Abnahme der Populationsüberlebensrate mit der Krankheitserregerlast gemessen wurde24. Um die Toleranz zwischen Behandlungsgruppen zu vergleichen, haben wir das Vorhandensein oder Fehlen eines statistisch signifikanten Interaktionsterms zwischen der Bakterienlast und einer Behandlungsvariablen bei der Vorhersage des Überlebens in einem bestimmten Modell bestimmt. Das Vorhandensein eines solchen signifikanten Interaktionsterms würde darauf hinweisen, dass sich die Beziehung zwischen Überleben und Bakterienlast abhängig vom Wert der Behandlungsvariablen ändert.

Wir haben zunächst ein Modell mit Überleben als Antwortvariable und Bakterienlast, Blut, Saccharose und Tag als Prädiktorvariablen erstellt. Wir haben die Haupteffekte sowie alle potenziellen Wechselwirkungen bewertet und eine Rückwärtseliminierung durchgeführt, um das am besten geeignete Modell zu erhalten. Das endgültige Modell zeigte eine signifikante Drei-Wege-Interaktion zwischen Blut, Bakterienlast und Tag (Tabelle 4: Modell E; p Bakterienlast × Blut × Tag = 0,006), was darauf hinweist, dass: (1) Blut die Toleranz erheblich verändert und (2 ) Der Effekt ändert sich im Laufe der Zeit. Um die Art der zeitabhängigen Wirkung von Blut auf die Toleranz genauer zu untersuchen, haben wir unsere Daten nach Tagen analysiert und anhand der resultierenden drei Datensätze ein Toleranzmodell für jeden Tag erstellt (Abb. 4). Diese tagesspezifischen Modelle zeigen, dass mit Blut gefütterte Mücken eine signifikant geringere Toleranz bei 1 dpi hatten (Tabelle 5: Modell F, p Bakterienlast × Blut = 0,002), keinen signifikanten Unterschied bei 3 dpi und eine signifikant höhere Toleranz bei 5 dpi (Tabelle 5: Modell G, p Bakterienlast × Blut = 0,040) im Vergleich zu nicht mit Blut gefütterten Mücken. Parallel dazu haben wir auch getestet, ob sich die Toleranz im Laufe der Zeit für bluternährte und/oder nicht bluternährte Behandlungsgruppen ändert. Um dies zu erreichen, analysierten wir unseren Datensatz nach Bluternährungsstatus und verwendeten die resultierenden zwei Datensätze, um ein Toleranzmodell für jede Bluternährungsbehandlungsgruppe zu erstellen. Diese Modelle zeigten, dass die Toleranz im Laufe der Zeit bei nicht mit Blut gefütterten Mücken signifikant abnahm (Tabelle 6: Modell H, p Bakterienlast × Tag = 6,70 × 10–6), sich jedoch bei mit Blut gefütterten Mücken nicht signifikant veränderte (Tabelle 6: Modell). ICH).

Der Einfluss der Bluternährung auf die Toleranz variiert im Laufe der Zeit. Die Punkte zeigen das Überleben der Population, aufgetragen gegen die mittlere Bakterienlast zu jedem Zeitpunkt nach der Infektion. Fehlerbalken um die Punkte zeigen den Interquartilbereich der vier Werte, die zur Berechnung der Medianwerte der Bakterienlast verwendet werden. Die dargestellten Linien werden aus Interaktionsdiagrammen geschätzter Randmittelwerte abgeleitet, die aus tagesspezifischen binomialen Toleranzmodellen berechnet wurden (Tabelle 5: Modell F (Tag 1), pBakterielle Belastung × Blut = 0,002; Tag 3, keine signifikanten Prädiktoren; Tabelle 5: Modell G ( Tag 5), pBakterielle Belastung × Blut = 0,040), aufgetragen auf einer Antwortskala statt auf einer linearen Skala. Das Vorhandensein durchgezogener Linien weist auf deutlich unterschiedliche Steigungen und damit auf einen deutlichen Toleranzunterschied zwischen den Blutbehandlungsgruppen zu diesem Zeitpunkt hin. Gestrichelte Linien zeigen an, dass es zu diesem Zeitpunkt keinen signifikanten Unterschied in der Toleranz gab. Die Daten wurden aus insgesamt fünf Wiederholungsexperimenten gesammelt.

Blut veränderte die Resistenz zu Beginn der Infektion und die Toleranz dynamisch über den gesamten Infektionszeitraum hinweg. Daher verglichen wir die relative Nutzung jeder Komponente der Immunabwehr, indem wir Resistenz und Toleranz für jede Bluternährungsstatusgruppe zu allen drei Zeitpunkten quantitativ aufzeichneten (Abb. 5). Mit Blut gefütterte Mücken zeigten einen Anstieg der Resistenz (Tabelle 2: Modell A, p Tag = 2,92 × 10–4) und einen nicht signifikanten Trend zu einer erhöhten Toleranz (Tabelle 6: Modell I) von 1 auf 5 dpi, während nicht- Mit Blut gefütterte Mücken zeigten eine erhöhte Resistenz (Tabelle 2: Modell A, p Tag = 2,92 × 10–4), aber eine verringerte Toleranz (Tabelle 6: Modell H, p Bakterienlast × Tag = 6,70 × 10–6) von 1 auf 5 dpi (Abb. 5).

Die Blutfütterung verändert im Laufe der Zeit die Resistenz- und Toleranzentwicklung der Mücke. Die aufgetragenen Punkte zeigen das Gleichgewicht von Toleranz und Resistenz über einen Infektionszeitverlauf für bluternährte (linkes Feld) und nicht blutgenährte Mücken (rechtes Feld). Um die Toleranz abzuschätzen, haben wir die Bakterienlast auf das Überleben separat für jede Kombination aus Bluternährungsstatus und Tag zurückgeführt und den geschätzten Grenzmittelwert und Standardfehler der Bakterienlast für jedes Modell unter Verwendung des emmeans-Pakets ermittelt111. Bei der Resistenz handelt es sich um die mediane KBE der Population mit Interquartilbereichen für jede Gruppe, die auf einer umgekehrten x-Achsenskala aufgetragen ist (da die Resistenz in einem umgekehrten Verhältnis zur KBE steht). Die Daten wurden aus insgesamt fünf Wiederholungsexperimenten gesammelt.

Wir haben gezeigt, dass eine 1 % Saccharose-Diät bei erwachsenen weiblichen Ae eine höhere Resistenz gegen intrathorakale Infektionen durch das gramnegative Bakterium E. coli S17 verleiht. aegypti (thailändischer Stamm) im Vergleich zu einer 10 % Saccharose-Diät. Bei Mücken wurden die Auswirkungen von Nahrungszucker auf die Infektionsreaktion hauptsächlich anhand oraler Infektionsmodelle untersucht. In einer Studie steigerte die Fütterung mit Zucker vor der Infektion die Ae. Aegypti-Resistenz gegen Zika durch Erhöhung der Expression antiviraler Gene25, während in An. Stephensi korrelierte eine geringere Glukosehäufigkeit in der Nahrung mit einer höheren Resistenz gegen Plasmodium berghei21. Bei D. melanogaster erhöhte eine niedrigere Zuckerkonzentration in der Nahrung in zwei separaten Studien die Resistenz gegen bakterielle Infektionen22,26. Insgesamt deuten die aktuellen Arbeiten darauf hin, dass niedrigere Zuckerwerte in der Nahrung normalerweise mit einer erhöhten Infektionsresistenz korrelieren, was mit unseren Erkenntnissen übereinstimmt.

Während Saccharose aus der Nahrung in unserer Studie die Mückenresistenz signifikant beeinflusste, hatte sie keinen Einfluss auf das Überleben (S1-Abb.). Umgekehrt wurden bei D. melanogaster Auswirkungen von Nahrungszucker auf das Überleben beobachtet, obwohl die Richtung der Wirkung nicht konsistent ist. Howick & Lazzaro22 zeigten, dass ein höherer Zuckergehalt in der Nahrung mit einer geringeren Überlebensrate (und einer geringeren Resistenz) nach der Infektion verbunden war. Andere Studien haben jedoch einen positiven Zusammenhang zwischen Nahrungszucker und dem Infektionsergebnis gezeigt (obwohl die Resistenz nicht direkt gemessen wurde). Beispielsweise zeigten in einer Studie Fliegen, die eine relativ proteinarme, kohlenhydratreiche Ernährung zu sich nahmen, eine höhere Überlebensrate bei bakteriellen Infektionen und eine höhere konstitutive Expression antimikrobieller Peptide (AMPs)27. In einer anderen Studie führte eine Nahrungsergänzung mit Glukose zu einer deutlich verbesserten Lebenserwartung und Überlebensrate von D. melanogaster nach einer bakteriellen Infektion28. Mehrere Unterschiede zwischen diesen Studien und unseren eigenen, einschließlich des Versuchsdesigns und der Art des Erregers, könnten den unterschiedlichen Ergebnissen zugrunde liegen. Insgesamt sind die Zusammenhänge zwischen Nahrungszucker und dem Überleben nach einer Infektion nicht vollständig konsistent und erfordern weitere Untersuchungen.

Die Mechanismen, durch die Zucker die Resistenz beeinflusst, sind nicht bekannt. Da bekannt ist, dass die Ernährung die Zusammensetzung der Hämolymphe bei Insekten beeinflusst29,30, könnte ein höherer Zuckergehalt in der Nahrung eine geeignetere Umgebung für die Vermehrung von Bakterien bieten. Alternativ, aber nicht ausschließlich, kann eine niedrigere Konzentration von Saccharose in der Nahrung direkt oder indirekt die Signalübertragung der Immunwege der Mücke beeinflussen und dadurch Resistenzmechanismen wie Melanisierung, AMP-Produktion und/oder Hämozytenaktivität hemmen. Höhere Zuckerwerte in der Nahrung sind mit einer stärkeren Melanisierungsreaktion bei Mücken verbunden31,32,33, was zunächst im Widerspruch zu unseren Ergebnissen stehen könnte. Allerdings wird E. coli von Mücken bevorzugt phagozytiert und nicht melanisiert34,35,36, was darauf hindeutet, dass eine Verringerung der Melanisierung, die möglicherweise bei der Behandlung mit 1 % Saccharose aufgetreten ist, wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Infektionsergebnisse in unserem System hat. Saccharose kann nach einer Belastung mit einem primär melanisierten Krankheitserreger eine andere Wirkung haben. Bei D. melanogaster sind Unterschiede im Zuckergehalt in der Nahrung mit physiologischen Veränderungen verbunden, die möglicherweise Auswirkungen auf die Resistenz erklären. Beispielsweise weisen Fliegen, die mit einer zuckerreichen Ernährung gezüchtet wurden, eine abnormale Hämozytenmorphologie, Defekte in der Phagozytosefähigkeit und eine übermäßige Aktivierung von Toll/JNK im Fettkörper auf37. Andere Arbeiten haben auch darauf hingewiesen, dass zuckerreiche Diäten die FOXO-Signalübertragung in D. melanogaster hemmen38, was sich als entscheidend für die Resistenz gegen bakterielle Infektionen39 erwiesen hat.

Die in dieser Laborumgebung den Mücken verabreichten Saccharose-Diäten sind nicht repräsentativ für die auf dem Feld gewonnenen Zuckermahlzeiten. Das Verhalten von Mücken bei der Zuckerfütterung in natürlichen Umgebungen ist nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Mücken in natürlichen Umgebungen Zucker erhalten können, indem sie sich von Blütennektar, extrafloralem Nektar, Honigtau, Baumsaft, verrottenden Früchten, Zuckerrohrabfällen und sogar zuckerhaltigem Hausmüll ernähren12,14. Die Zusammensetzung der Zuckermahlzeiten, die Mücken in der Natur verzehren, ist sehr unterschiedlich. Beispielsweise enthalten Blütennektarmahlzeiten in der Regel verschiedene Zuckerarten, während Haushaltsabfälle möglicherweise nicht natürlich vorkommende Substanzen wie Maissirup mit hohem Fruchtzuckergehalt oder Fruchtsaftkonzentrate enthalten. In der vorliegenden Studie haben wir zwei Konzentrationen einer Zuckerart isoliert untersucht. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von Zuckerkonzentrationen oder verschiedenen Zuckerarten auf die Resistenz und Toleranz gegenüber Infektionen zu bestimmen.

Während die Unterschiede in der Immunresistenz zwischen unseren Saccharosebehandlungen möglicherweise durch die Auswirkung der Saccharoseverfügbarkeit in der Nahrung per se erklärt werden können, ist es auch möglich, dass der beobachtete Effekt das Ergebnis einer allgemeinen Kalorienrestriktion ist. Insekten, die einer Nahrungsbeschränkung unterliegen, und Insekten, die einer Infektion ausgesetzt sind, durchlaufen viele der gleichen physiologischen Veränderungen, einschließlich einer Neukonfiguration des Zwischenstoffwechsels, einer verringerten Energiespeicherung, der Freisetzung von Glukose und Fettsäuren aus vorhandenen Energiespeichern und einer Hemmung des insulinähnlichen Signalwegs40,41 . Aufgrund dieser Gemeinsamkeit kann eine Nahrungsrestriktion vor der Infektion einen Stoffwechselwechsel auslösen, der die Mücke funktionell darauf vorbereitet, der Invasion von Krankheitserregern zu widerstehen. Tatsächlich wurden positive Auswirkungen von Hungern oder Ernährungseinschränkungen auf die Resistenz und/oder das Infektionsergebnis im Allgemeinen bei mehreren Insektenordnungen beobachtet42,43,44,45,46,47. Auferlegtes Hungern führt jedoch nicht immer zu einer erhöhten Resistenz und führt nachweislich in vielen Fällen zu einer verminderten Resistenz und/oder zu unerwünschten Infektionsfolgen44,48,49,50,51,52. Beispielsweise zeigen ausgehungerte Leptinotarsa ​​decemlineata-Käfer im Vergleich zu ihren nicht ausgehungerten Artgenossen eine erhöhte Anfälligkeit für Beauveria bassiana und eine erhöhte Sterblichkeit nach der Infektion49. In ähnlicher Weise zeigt die Tsetsefliege Glossina morsitans morsitans unter Hungerbedingungen eine erhöhte Anfälligkeit sowohl für Trypanosoma congolense als auch für Trypanosoma brucei brucei50. Die Auswirkungen des Hungerns auf die Reaktion auf eine Infektion sind bei allen Taxa nicht einheitlich. Diese Unterschiede können durch eine Vielzahl von Faktoren wie Erregertyp, Erregerdosis, Infektionsweg oder Eigenheiten in der Lebensgeschichte des Wirts erklärt werden. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um den Zusammenhang zwischen Hungern und Immunabwehr zu verstehen.

Unsere Daten zeigen auch, dass eine Blutmahlzeit die Widerstandskraft bei 1 dpi erhöht. Dies unterscheidet sich von der Wirkung von Saccharose, die zu jedem gemessenen Zeitpunkt signifikant bleibt. Frühere Arbeiten berichteten über ähnliche Auswirkungen der Bluternährung auf die Resistenz gegen E. coli, in einem Fall in Verbindung mit der Insulinsignalisierung23 und in einem anderen Fall mit 20-Hydroxyecdyson (20E)53. Unsere Daten unterstützen nicht nur diese Ergebnisse, sondern tragen auch zu einem besseren Verständnis der dynamischen Natur der Wirkung von Blut im Laufe der Zeit bei. Insbesondere ist die Wirkung von Blut auf die Resistenz relativ vorübergehend, insbesondere im Vergleich zur Wirkung von Saccharose aus der Nahrung auf die bakterielle Resistenz, die mindestens fünf Tage nach der Infektion anhält. Da die Wirkung von Blut auf die 20E-Titer im Allgemeinen nicht länger als 48 Stunden nach der Blutmahlzeit anhält54,55 und 20E die Resistenz bei Mücken verstärken kann (Reynolds et al.53; siehe aber Wang et al.56; Werling et al.57), Es ist möglich, dass der von uns beobachtete dynamische Effekt der Bluternährung auf die Resistenz auf sich im Laufe der Zeit ändernde 20E-Titer zurückzuführen ist. Die Titer eines anderen Hormons, des Juvenilhormons (JH), sinken bei bluternährten Ae schnell und drastisch. aegypti, wobei das Minimum zwischen 24 und 48 Stunden nach der Blutmahlzeit erreicht wird58,59. JH und JH-Analoga sind mit verschiedenen immunsuppressiven Wirkungen verbunden, darunter der Herunterregulierung von AMP-Genen60,61,62, einer verminderten Aktivität von Hämozytenaktivatormolekülen63 und einer Verringerung der Phenoloxidaseaktivität64,65. Daher ist es auch möglich, dass eine verbesserte Resistenz nach der Bluternährung durch einen Rückgang des JH vermittelt wird. Zusätzlich zur potenziellen regulatorischen Rolle von Hormonen deuten Untersuchungen des Transkriptionsprofils der Mücke nach der Bluternährung auf eine veränderte Expression immunbezogener Gene innerhalb von 24 Stunden nach einer Blutmahlzeit hin66,67,68,69. Solche Gene können die Resistenz gegen bakterielle Infektionen beeinflussen und unterliegen möglicherweise einer Regulierung durch Insulinsignale und/oder Hormone wie JH und 20E.

Während der Einfluss von Blut auf die Resistenz auf 1 dpi begrenzt ist, beobachten wir einen dynamischen Effekt der Bluternährung auf die Toleranz über den 5-tägigen Infektionszeitraum hinweg. Mit Blut gefütterte Mücken haben im Vergleich zu nicht mit Blut gefütterten Mücken bei 1 dpi eine deutlich geringere Toleranz und bei 5 dpi eine deutlich höhere Toleranz. Darüber hinaus zeigen nicht mit Blut ernährte Mücken eine signifikante Abnahme der Toleranz über einen Infektionszeitraum von 5 Tagen, während mit Blut ernährte Mücken über einen Infektionszeitraum von 5 Tagen eine statische Toleranz zeigen. Dies deutet darauf hin, dass die Blutmahlzeit einen Rückgang der Toleranz lindert, den Mücken erfahren, wenn ihnen nur Zuckermahlzeiten verabreicht werden. Blut ist eine einzigartige Nahrungsressource – seine Verdauung ist mit verschiedenen physiologischen Stressfaktoren verbunden, darunter schnelle Temperatur- und pH-Veränderungen15,70 sowie Häm-Toxizität und oxidativer Stress71,72,73. Trotz der Herausforderungen, die die Blutverdauung mit sich bringt, sind Mücken gut an die damit verbundenen Stressfaktoren angepasst15,17,70,74,75. Da viele mit der Blutfütterung verbundene Stressfaktoren auch mit Infektionen verbunden sind20,21,76,77 ist es möglich, dass die homöostasefördernden Prozesse, die während oder nach der Blutfütterung ablaufen, zusätzlich den Effekt haben, die Gesundheit des Wirts während der Infektion zu fördern (d. h. Toleranz).

Blutfütterung induziert mehrere Signalkaskaden, die die Infektionstoleranz fördern können. Beispielsweise sind Hitzeschockproteine ​​(HSP) sowohl in Eukaryoten als auch in Prokaryoten weitgehend konserviert78 und an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, die im Allgemeinen mit der Reduzierung von Stress zusammenhängen79. Sie werden durch die Blutfütterung bei mehreren Arthropoden schnell induziert und sind entscheidend für das Überleben des Stresses einer Blutmahlzeit15,19,80. Wirts-HSPs sind auch an der Reaktion des Wirts auf bakterielle, virale und Pilzinfektionen beteiligt und spielen eine Rolle bei der Homöostase durch die Aufrechterhaltung der Proteinstabilität und -funktionalität, die Verringerung von Entzündungen und die Abschwächung der Autoimmunität81,82. HSPs, die Arthropoden vor blutbedingten Schäden schützen, können auch die Gesundheit und das Überleben des Wirts während einer Infektion fördern. Darüber hinaus ist die ungefaltete Proteinantwort (UPR) ein ähnlich hochkonservierter, stressmindernder Signalweg, der stark an der Abwehr von Krankheitserregern beteiligt ist (Übersicht von Rosche et al.83). Eine vorübergehende UPR-Hochregulierung tritt nach der Bluternährung bei Ae auf. aegypti84. Darüber hinaus fördert die UPR-Hochregulierung die Toleranz gegenüber Pseudomonas aeruginosa beim Nematoden Caenorhabditis elegans85. Es fördert auch das Überleben in Mückenzellen, die in vitro mit dem Dengue-Virus infiziert sind, indem es den infektionsinduzierten Stress des endoplasmatischen Retikulums lindert86, eine Funktion, die charakteristisch für Toleranz ist. Wichtig ist, dass es unwahrscheinlich ist, dass ein einzelner Signalweg oder eine molekulare Kaskade die Infektionstoleranz reguliert, da die Immunpathologie verschiedene physiologische Prozesse1 beeinflusst, die repariert oder geschützt werden müssen. Wenn also die oben genannten Prozesse tatsächlich die Toleranz beeinflussen, geschieht dies wahrscheinlich zusammen mit anderen Mechanismen.

Es ist auch möglich, dass der Verträglichkeitsvorteil einer Blutmahlzeit durch den mit einer Blutmahlzeit verbundenen Zustrom von Nährstoffen (z. B. Protein, Lipid) erklärt wird. Allerdings beobachteten wir keinen Einfluss von Saccharose auf die Verträglichkeit, und höhere Saccharosekonzentrationen in der Nahrung sind auch stark mit höheren Nährstoffreserven verbunden. Ganzkörperhomogenate von Mücken, die mit 10 % Saccharose gefüttert wurden, weisen im Vergleich zu Mücken, die mit 2 % Saccharose gefüttert wurden, deutlich höhere Werte an Zucker, Glykogen und Lipiden auf87. Dies deutet darauf hin, dass, wenn die Toleranz in unserem System tatsächlich ernährungsphysiologisch reguliert wird, diese Regulierung möglicherweise spezifisch für die Nährstoffe ist, die durch eine Blutmahlzeit bereitgestellt werden.

Mit Blut gefütterte und nicht mit Blut gefütterte Mücken zeigten deutlich unterschiedliche Resistenz-Toleranz-Strategien für das Überleben einer Infektion mit einem nicht mitentwickelten Bakterium (Abb. 5). Ohne Blutmahlzeit zeigt eine Mücke über einen Zeitraum von 5 Tagen eine Zunahme der Resistenz und eine Abnahme der Toleranz. Bei Verabreichung einer Blutmahlzeit ist eine frühe Infektion jedoch durch eine deutlich stärkere Resistenzreaktion und eine deutlich schwächere Toleranzreaktion gekennzeichnet (möglicherweise das Ergebnis eines Kompromisses). Im Laufe der Zeit zeigen blutgenährte Mücken keine Veränderung der Toleranz und einen Anstieg der Resistenz, der dem von nicht blutgenährten Mücken ähnelt. Beim Vergleich der Gruppen am Ende der Infektionszeit zeigten mit Blut gefütterte Mücken im Vergleich zu nicht mit Blut gefütterten Mücken die gleiche Resistenz und höhere Toleranz. Jede Diät führte eindeutig zu einer einzigartigen Immunabwehrstrategie. Interessanterweise beobachteten wir keinen signifikanten Unterschied in der Überlebensrate (S1-Abb.), was darauf hindeutet, dass die beiden von den Gruppen angewandten Strategien beim Überleben einer Infektion gleichermaßen wirksam sind. Wir haben in unseren Modellen keine statistisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Saccharose und Blut festgestellt, was darauf hindeutet, dass sich die Auswirkungen von Blut auf Resistenz, Toleranz und Überleben zwischen den Gruppen mit 1 % Saccharose und denen mit 10 % Saccharose nicht unterschieden. Es ist jedoch möglich, dass hier nicht getestete alternative Saccharose-Therapien (z. B. eine Saccharosekonzentration von mehr als 10 % oder das völlige Fehlen jeglicher Zuckermahlzeit) tatsächlich die Wirkung von Blut verändern.

Die alleinige Verdauung einer Blutmahlzeit ist nicht nur physiologisch belastend und energetisch kostspielig88, sie katalysiert auch reproduktive Prozesse (z. B. Vitellogenese), die energetisch kostspielig sind89. Auch die Immunabwehr ist ein kostspieliger Prozess10,90,91,92. Zu verstehen, wie Organismen begrenzte Ressourcen auf energieintensive Prozesse aufteilen, stellt eine ständige Herausforderung in der Biologie dar. Es wurde gezeigt, dass Fortpflanzung, Immunität und Verdauung in mehreren Insektensystemen einen physiologischen Kompromiss darstellen89,93,94,95,96,97,98,99. Vor diesem Hintergrund mag es etwas überraschend sein, dass Mücken, die gleichzeitig dem kombinierten Stress von Blutverdauung, Fortpflanzung und Infektion ausgesetzt sind, im Vergleich zu Mücken, die nicht mit Blut gefüttert werden, keinen Unterschied im Überleben zeigen. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse daher darauf hin, dass die Vorteile einer Blutmahlzeit für die Immunabwehr groß genug sind, um die mit dieser Mahlzeit verbundenen Stressfaktoren und den Ressourcenverbrauch zu mildern.

In der vorliegenden Studie zeigen wir die Auswirkungen der Blutaufnahme und zweier Saccharosekonzentrationen in der Nahrung sowohl auf die Resistenz als auch auf die Toleranz gegenüber dem nicht koentwickelten Bakterium E. coli bei der erwachsenen weiblichen Gelbfiebermücke Ae. Ägypter. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl die Saccharosekonzentration in der Nahrung als auch die Blutaufnahme die Resistenz beeinflussen, während nur die Blutaufnahme die Toleranz beeinflusst. Die Auswirkung von Blut auf die Toleranz war im Laufe der Zeit dynamisch und verschlechterte die Toleranz zu Beginn des Infektionszeitraums erheblich und steigerte die Toleranz am Ende deutlich. Mücken sind eine von vielen Arthropoden, die Krankheitserreger aufgrund einer hämatophagen Lebensweise übertragen: Mücken, Zecken, Stechmücken, Triatominenwanzen, Flöhe, Kriebelmücken und Sandmücken übertragen alle Krankheitserreger, wenn sie Blut von Wirbeltieren konsumieren100. Ebenso haben sie alle die Fähigkeit, die von ihnen übertragenen Krankheitserreger zu tolerieren, was für eine erfolgreiche Übertragung von entscheidender Bedeutung ist. Vor diesem Hintergrund beschränkt sich die Motivation zur Erforschung des Zusammenhangs zwischen Hämatophagie und Toleranz nicht nur auf Mücken, sondern ist in allen durch Arthropoden übertragenen Krankheitserregersystemen allgemein relevant. Unsere Studie konzentrierte sich auf bakterielle Infektionen, die durch septische Wunden verursacht wurden. Zusätzliche Arbeiten zur Untersuchung der Rolle der Ernährung bei der Toleranz gegenüber oralen oder vertikalen Pathogeninfektionen sind ebenfalls erforderlich und würden wichtige Einblicke in die Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse liefern. Gemeinsame Merkmale der Toleranzbiologie verschiedener Arthropodenarten, Infektionsarten oder Krankheitserregertypen könnten möglicherweise als neue Ziele für eine wirksame und nachhaltige Vektorkontrolle genutzt werden101. Da die Bluternährung bereits einer der am besten beschriebenen Bereiche der Mückenbiologie ist, wurde sie untersucht102,103,104,105 und als Vektorkontrollziel implementiert106 und beeinflusst die Toleranz bei Ae. Aegypti birgt in der gezielten Bluternährung im Rahmen einer toleranzorientierten Vektorkontrolle ein hervorragendes Potenzial.

Während der gesamten Dauer des Experiments hat Ae. Mücken vom Stamm aegypti Thai (Laura C. Harrington, Cornell University) wurden in einer Kammer aufgezogen, die bei 27 °C und 80 % relativer Luftfeuchtigkeit in einem 14-Stunden-10-Stunden-Licht-Dunkel-Zyklus gehalten wurde. Zuerst wurden die Eier in RO-Wasser (Umkehrosmose) in einer Vakuumkammer ausgebrütet. Nach dem Schlüpfen wurden die Larven in Schalen mit RO-Wasser in einer Dichte von 200–300 Larven pro Schale aufgezogen und erhielten bis zur Verpuppung eine Prise Tetramin-Fischflocken sowie Katzenfutter nach Belieben. Nach der Verpuppung wurden die Puppenbecher in vier 8″ × 8″ große Behandlungskäfige (Bioquip, Rancho Dominguez, CA, USA) aufgeteilt: nur 10 % Saccharose, 10 % Saccharose + Blut, nur 1 % Saccharose und 1 % Saccharose + Blut . Jeder Käfig erhielt gleichzeitig mit der Zugabe von Puppenbechern die entsprechende Saccharosemahlzeit. Den Puppen wurden 48 Stunden Zeit zum Schlüpfen gegeben, bevor der Puppenbecher entfernt wurde. Nach dem Schlüpfen blieben alle erwachsenen Tiere 48 Stunden lang ungestört und ließen dann 24 Stunden lang hungern. Als nächstes wurden Mücken aus Käfigen, die Blutfütterungsbehandlungen enthielten, über ein Membranfütterungssystem (Hemotek, Blackburn, UK) 1–2 Stunden lang mit einer Blutmahlzeit versorgt, die bei 37 °C gehalten wurde. Anschließend wurde allen Mücken die Saccharosemahlzeit zurückgegeben. Bei den Weibchen wurden Infektionen 24 Stunden nach der Blutfütterung durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Status der Bluternährung visuell unter dem Mikroskop durch das Vorhandensein eines Blutbolus bestätigt.

Die Mücken wurden mit einer von vier experimentellen Diäten gehalten: 10 % Saccharose allein, 10 % Saccharose + Blut, 1 % Saccharose allein und 1 % Saccharose + Blut. Saccharosemahlzeiten wurden hergestellt, indem eine Lösung aus entionisiertem Wasser und UltraPure-Saccharose (Life Technologies, Carlsbad, CA) durch einen 0,2-µm-Filter geleitet wurde. Blutmahlzeiten bestanden aus defibriniertem Kaninchenblut (Hemostat, Dixon, CA, USA), ergänzt mit Na2ATP in einer Konzentration von 1 mM.

Das für Infektionen verwendete Bakterium E. coli S17 pPROBE-mCherry (Dimopoulos Lab, unveröffentlichte Daten) enthält ein fluoreszierendes mCherry-Plasmid und eine Kanamycin-Resistenzkassette. Bakterien wurden in Luria-Brühe (LB), ergänzt mit Kanamycin (50 µg/ml), über Nacht bei 30 °C unter Schütteln gezüchtet. Die Kulturen wurden dreimal in sterilem 1X PBS gewaschen, dann pelletiert und auf OD600 = 1 ± 0,1 resuspendiert (Mittelwert von 1,23 × 9 KBE/ml über alle Replikate). Zum Zeitpunkt der Infektion wurden die Mücken auf Eis betäubt und den Weibchen wurden 69 Nanoliter einer 1 × 10–2-Verdünnung dieser Kultur injiziert, indem sie mit einem Nanoject II Auto-Nanoliter-Injektor in das Weichgewebe der anepistoralen Spalte des Mesothorax eindrangen ( Drummond, Broomall, PA, USA). Für jede Wiederholung wurden frische Injektionsnadeln vorbereitet, indem manuell ein Kapillarröhrchen aus Borosilikatglas (Drummond, Broomall, PA, USA) über eine Flamme gezogen wurde, um eine Spitze mit einem Außendurchmesser von nicht mehr als 500 Mikrometern zu erhalten, gemessen mit einem Tischmikrometer. Vorläufige Experimente zeigten, dass die Abgabe von Bakterien durch Nanoject II ausreichend präzise war und einen Mittelwert von 312 ± 13 KBE pro Mücke lieferte (n = 6 Mücken wurden injiziert, dann wurde jedes Homogenat sofort wie im folgenden Abschnitt beschrieben kultiviert) (S1-Datei). Nach der Infektion wurden die Mücken jeder Nahrungsgruppe zufällig in zwei Gruppen eingeteilt und zur Messung des Überlebens und der Bakterienbelastung in separate Käfige gesetzt.

Überleben und Bakterienlast wurden an den Tagen 1 (24 h +/– 2 h), 3 (72 h +/– 2 h) und 5 (120 h +/– 2 h) nach der Infektion gemessen. Unmittelbar nach der Datenerfassung zu jedem Zeitpunkt wurden tote Individuen aus den Überlebens- und Bakterienkäfigen entfernt und entsorgt. Das Überleben wurde durch Zählen der Anzahl toter und lebender Mücken überwacht. Um die Bakterienbelastung zu messen, wurden vier lebende Mücken mit einem InsectaVac Aspirator (Bioquip, Rancho Dominguez, CA, USA) beprobt und einzeln in 150 µL sterilem 1X PBS homogenisiert. Reihenverdünnungen wurden bei 10–2 und 10–4 durchgeführt und zusammen mit unverdünntem Homogenat auf LB, ergänzt mit Kanamycin (50 µg/ml), bei 30 °C für 24–48 Stunden kultiviert. Die resultierenden fluoreszierenden Kolonien wurden unter Verwendung eines Stereomikroskop-Fluoreszenzadaptersystems (Nightsea, Lexington, MA) gezählt. Für jedes Individuum wurde die am wenigsten verdünnte Platte mit zählbaren KBE verwendet, um einen repräsentativen Wert zu erhalten. Nachdem für jede einzelne Mücke eine KBE-Zahl ermittelt wurde, wurde der Median von vier Mücken berechnet und im Datensatz verwendet. Jede Zeile im Datensatz (S1-Datensatz) enthält die mittlere KBE von vier Mücken, gepaart mit dem zugehörigen Überlebenswert für diese Behandlungsgruppe.

Alle Analysen wurden mit der Statistiksoftware R107 und RStudio108 durchgeführt.

Um die Resistenz zu messen, haben wir lineare Modelle erstellt, um die Wirkung(en) von Blut, Saccharose, Tag und Replikat auf die Bakterienlast zu testen (Tabelle 1). Mithilfe der Rückwärtseliminierung wurden alle möglichen Wechselwirkungen sowie die Haupteffekte bewertet. Das Vorhandensein eines Haupteffekts weist darauf hin, dass die Variable den Widerstand erheblich beeinflusst.

Um die Toleranz zu messen, verwendeten wir einen Reaktionsnormansatz24, um Unterschiede im Gesundheitszustand über eine Reihe von Echtzeit-Bakterienbelastungen zwischen Ernährungsgruppen zu mehreren Zeitpunkten zu testen. Unser Ansatz wird daher eher als Bereichstoleranz als als Punkttoleranz kategorisiert109. Wir haben binomiale verallgemeinerte lineare Modelle erstellt, um die Auswirkungen von Blut, Saccharose, Tag und Bakterienlast auf das Überleben zu testen (Tabelle 1). Mithilfe der Rückwärtseliminierung wurden alle möglichen Wechselwirkungen sowie die Haupteffekte bewertet. Darüber hinaus haben wir alle Toleranzmodelle auf Überdispersion110 getestet, indem wir Anpassungstests für Restabweichungen und Anpassungstests nach Pearson durchgeführt haben. Wenn eine Überdispersion erkannt wurde, korrigierten wir die Standardfehler in diesen Modellen durch die Einbeziehung eines Dispersionsparameters in die Berechnung der Varianz. Modelle mit Überdispersionsparametern werden als quasi-verallgemeinerte lineare Modelle definiert, die eine Binomialverteilung verwenden, wobei die Varianz durch φ × μ gegeben ist, wobei μ der Mittelwert und φ der Dispersionsparameter ist. Wir haben diese endgültigen Modelle verwendet, um etwaige Auswirkungen unserer Prädiktorvariablen auf die Toleranz zu interpretieren. Insbesondere weist eine signifikante Wechselwirkung zwischen der Bakterienlast und einer anderen Variablen bei der Vorhersage des Überlebens darauf hin, dass diese Variable die Toleranz erheblich beeinflusst.

Um Interaktionsdiagramme der geschätzten Randmittelwerte für jedes tagesspezifische binomiale Toleranzmodell zu erhalten (Abb. 4), haben wir die Funktion emmip aus dem Paket emmeans111 verwendet. Um repräsentative Werte für die Toleranz für jeden Blutspiegel an den Tagen 1, 3 und 5 zu erhalten (Abb. 5), haben wir die Funktion emtrends aus dem Paket emmeans verwendet, eine Funktion, die ein Referenzgitter für jedes interessierende Modell erstellt und dann berechnet Differenzquotienten der Vorhersagen aus diesen Referenzgittern und berechnet die Grenzdurchschnitte und Standardfehler für diese Durchschnittswerte. Wir haben die Funktion emtrends verwendet, um diese Werte für jeden Tag zu erhalten, indem wir Modell F (Tag 1), Modell G (Tag 5) und ein Modell mit einem nicht signifikanten Term „Bakterienlast × Blut“ für Tag 3 (Modell nicht gezeigt) verwendet haben.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel (und seinen ergänzenden Informationsdateien) enthalten.

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Wir danken Ellen Klinger und Megan Meuti (Ohio State University) für statistische Beratung und hilfreiche Kommentare zum experimentellen Design, George Dimopoulos und Yuemei Dong (Johns Hopkins University) für die Bereitstellung des mCherry-transformierten Stamms von E. coli sowie Laura C. Harrington (Cornell University) für die Schenkung von Ae. aegypti (thailändische Sorte).

Diese Arbeit wurde vom Ohio State University Infectious Diseases Institute (https://idi.osu.edu/) finanziert. Zusätzliche Forschungsunterstützung wurde durch staatliche und bundesstaatliche Mittel bereitgestellt, die der Ohio State University, dem College of Food, Agricultural, and Environmental Sciences (https://cfaes.osu.edu/) und dem Ohio Agricultural Research and Development Center (https://cfaes.osu.edu/) zugeteilt wurden. oardc.osu.edu/). Dieses Material basiert auch auf Arbeiten, die vom National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program unter der Fördernummer DGE-1343012 gefördert werden. Alle in diesem Material geäußerten Meinungen, Erkenntnisse und Schlussfolgerungen oder Empfehlungen stammen von den Autoren und spiegeln nicht unbedingt die Ansichten der National Science Foundation wider.

Abteilung für Entomologie, Hochschule für Lebensmittel-, Agrar- und Umweltwissenschaften, Ohio State University, Columbus, OH, USA

Dom Magistrado, Noha K. El-Dougdoug und Sarah M. Short

Abteilung für Botanik und Mikrobiologie, Fakultät für Naturwissenschaften, Benha-Universität, Benha, Ägypten

Obwohl K. El-Dougdoug

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DM und SMS konzipierten die Ideen, entwarfen die Methodik und akquirierten die Finanzierung. DM und NKE haben die Daten gesammelt. DM und SMS analysierten die Daten offiziell und leiteten die Erstellung des Manuskripts. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Sarah M. Short.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Magistrado, D., El-Dougdoug, NK & Short, SM Zuckerrestriktion und Blutaufnahme prägen unterschiedliche Immunabwehrverläufe bei der Mücke Aedes aegypti. Sci Rep 13, 12368 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39067-9

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Eingegangen: 01. Mai 2023

Angenommen: 19. Juli 2023

Veröffentlicht: 31. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39067-9

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